Ty thể bệnh thận tiểu đường (Phần 6)

Ty thể mục tiêu và sinh bệnh học dựa trên các loại oxy phản ứng (các gốc tự do) trong bệnh thận do tiểu đường (Phần 6)

Ty thể mục tiêu và sinh bệnh học dựa trên các loại oxy phản ứng (các gốc tự do) trong bệnh thận do tiểu đường (Phần 6)
6. Quá trình chuyển đổi tính thấm của ty thể như một con đường dẫn đến tổn thương thận
Vì thận dựa vào quá trình phosphoryl hóa oxy hóa (OXPHOS) để cung cấp số lượng lớn ATP cần thiết cho quá trình tái hấp thu ở ống thận [177], nên không có gì ngạc nhiên khi cân bằng nội môi ty thể là điều cần thiết để thận hoạt động tối ưu. Thật vậy, trong bệnh thận do tiểu đường thực nghiệm hoặc các tế bào ống lượn gần tiếp xúc với glucose cao, hàm lượng ATP trong ty thể [178] và sản xuất [179, 180] bị cạn kiệt. Ty thể có thể bù đắp cho việc giảm sản xuất ATP của tế bào bằng phản ứng tổng hợp. Cơ chế này là một phản ứng thích ứng hiệu quả, như đã thấy trước đây ở các cơ quan khác [181]. Đáng chú ý, những thay đổi về hình thái ty thể trong ống lượn gần ở cả người [182] và mô hình động vật của bệnh thận do tiểu đường ở giai đoạn sớm [183] từ lâu đã được xác định là một phần của bệnh, với sự phình to và sưng nề của ty thể. Sự gia tăng do bệnh tiểu đường gây ra trong ROS/NS các gốc tự do có nguồn gốc từ ty thể đã được chứng minh là gây ra những thay đổi năng động về hình dạng của ty thể [184]. Một tác nhân kích thích khác của sự thay đổi hình dạng ty thể là cảm ứng chuyển đổi tính thấm của ty thể. Cơ chế này độc lập với bộ máy hoạt động của ty thể và stress oxy hóa, và đã được phát hiện từ lâu bằng hình ảnh trong kính hiển vi điện tử cho thấy sự sưng nề của ty thể.
Quá trình chuyển đổi tính thấm của ty thể (mPT) là sự gia tăng đột ngột tính thấm của màng trong ty thể (IMM) cho phép các chất hòa tan có khối lượng phân tử nhỏ hơn 1.500 Da đi qua. Sự kiện này là do mở khóa lỗ chuyển tiếp tính thấm của ty thể (mPTP), một kênh tiến hóa và được bảo tồn cao [185]. Lỗ chân lông được mở khóa cho phép tiêu tan ngay lập tức điện thế xuyên màng ty thể và dòng chất hòa tan, gây ra ma trận của sự giãn nở và sưng nề ty thể. Việc mất điện thế màng trong ty thể và không có khả năng duy trì độ chênh lệch pH do dòng proton cũng làm gián đoạn quá trình tổng hợp ATP của ty thể, dẫn đến cạn kiệt năng lượng; mở liên tục có thể gây chết tế bào hoại tử [186]. Sự trương nở đầy đủ của ma trận ty thể có thể dẫn đến vỡ màng ngoài ty thể. Điều này gây ra sự giải phóng cytochrom c với sự kích hoạt caspase sau đó và dẫn đến quá trình chết theo chương trình của tế bào [187]. Việc mở mPTP ngăn cản ty thể tạo ra ATP bằng OXPHOS và cho phép đảo ngược quá trình tổng hợp ATP của FoF1, gây ra sự thủy phân ATP được tạo ra bởi quá trình đường phân hoặc bất kỳ ty thể chức năng nào còn lại [178].
mPTP bao gồm nhiều thành phần đại phân tử chưa được mô tả đầy đủ [178, 180, 181]. Ban đầu, người ta cho rằng mPTP bao gồm adenine nucleotide translocase (ANT), kênh anion phụ thuộc điện áp (VDAC) và thành phần điều hòa không hình thành lỗ cyclophilin D (CypD), dạng đồng phân ti thể của peptidylprolyl cis-trans isomerase cyclophilin gia đình đi kèm [188, 189]. Người ta cho rằng mPTP được tạo ra dưới dạng một lỗ liền kề bao trùm không gian liên màng [190]. Tuy nhiên, các nghiên cứu cắt bỏ gen cho rằng VDAC và ANT chỉ đóng một vai trò hạn chế trong mPT [191-193]. Ngoài ra, một vai trò quan trọng đối với CypD trong mPT đã được thiết lập thông qua sự phát triển của chuột thiếu CypD (Ppif-/-) có ty thể không trải qua mPT nhạy cảm với syclosporin A (CsA) [194]. CypD được coi là điều chỉnh mPT bằng cách tạo điều kiện thuận lợi cho sự thay đổi về hình dạng do canxi kích hoạt trong mPTP, chuyển nó sang trạng thái mở [195]. Chuột thiếu CypD (Ppif-/-) được bảo vệ khỏi tổn thương do thiếu máu cục bộ/tái tưới máu của tim và thiếu máu não cục bộ, cho thấy vai trò của việc mở mPT phụ thuộc CypD và chết tế bào hoại tử sau đó trong tổn thương nội tạng [194, 196]. Hơn nữa, tế bào gan chuột từ chuột thiếu CypD cho thấy khả năng chống lại sự chết tế bào hoại tử do ROS và quá tải canxi [197]. Trong một mô hình cập nhật của mPTP, các bộ điều chỉnh độ sáng của enzym tổng hợp F1Fo ATP tạo thành mPTP trong IMM, với CypD liên kết với cuống bên của enzym tổng hợp FoF1 ATP [198]. Các nghiên cứu sâu hơn đã xác định vòng tiểu đơn vị c của fo (tức là ab2c10-14, danh pháp Escherichia coli) của foF1 ATP synthase để tạo thành lỗ bên trong của mPTP [199]. Tuy nhiên, mô hình này vẫn chưa được xác nhận.
Quá trình chuyển đổi tính thấm của ty thể được gây ra bởi sự cô lập hàm lượng canxi cao trong ty thể và bị nhạy cảm bởi các yếu tố như giảm mức ATP, phốt phát vô cơ và pH kiềm [178]. Hydrogen peroxide và ROS khác có thể dẫn đến cảm ứng mPT [200]. mPT cũng có thể tạo ra những thay đổi đối với chuỗi hô hấp của ty thể, bao gồm ức chế phức hợp I [201] và mất cytochrom c [202]. Cả hai điều kiện này đều góp phần làm giảm và giảm tốc độ dòng điện tử thông qua chuỗi hô hấp, thuận lợi cho việc giảm một điện tử của oxy phân tử. Cuối cùng, những sự kiện này dẫn đến việc tạo ra các gốc superoxide [203, 204]. Mất cytochrom c từ IMS của ty thể làm giảm quá trình tổng hợp ATP, đồng thời làm tăng thêm sự rò rỉ điện tử và tạo ROS, thiết lập một chu trình chuyển tiếp thức ăn của quá trình tạo ROS do ROS gây ra [205]. Một nghiên cứu gần đây đã phát hiện ra rằng Bax làm trung gian mở mPTP, điều này có thể gây ra sự cạn kiệt ATP và hoại tử tế bào [206].
Gần đây, vai trò của mPT có liên quan đến tổn thương ở thận. Phù nề ty thể trong ống lượn gần của thận đã được chứng minh trong bệnh thận do tiểu đường được thử nghiệm giai đoạn sớm [183] và ở thận của bệnh nhân tiểu đường [182]. Chuột Ppif-/- được bảo vệ khỏi tổn thương thận do thiếu máu cục bộ cấp tính [207]. Hơn nữa, trong một mô hình bệnh tiểu đường do streptozotocin (STZ) gây ra trong thời gian ngắn, những con chuột được điều trị bằng cyclosporin A (CsA), một chất ức chế mPT, đã được bảo vệ chống lại sự phì đại cầu thận và tích tụ chất nền ngoại bào (ECM) [208]. Một nghiên cứu trước đây đã gợi ý rằng ty thể thận từ chuột Goto-Kakizaki, một mô hình của bệnh tiểu đường loại 2, đã tăng cường mPT. Tuy nhiên, mPT chỉ được đo gián tiếp bằng dòng canxi ngoài ty thể và sự cải thiện của nó bằng CsA trong ống nghiệm [209]. Các nghiên cứu gần đây từ phòng thí nghiệm của chúng tôi đã gợi ý rằng mPT là một ứng cử viên để điều hòa tổn thương thận do ROS gây ra [179]. Tuy nhiên, sự gián đoạn trong mPT sinh lý và các hậu quả tiếp theo, bao gồm cả chết tế bào, chưa được nghiên cứu rộng rãi trong các mô hình bệnh thận do tiểu đường. Có thể là sự tăng tính nhạy cảm với mPT góp phần vào sự phát triển của bệnh thận do tiểu đường.
Tóm lại, stress oxy hóa do bệnh tiểu đường gây ra có thể kích thích nhiều con đường tế bào mà cuối cùng dẫn đến chết tế bào. Các kiểu chết tế bào khác nhau có thể xảy ra tùy thuộc vào các phần của tế bào bị tổn thương, như minh họa trong Hình Hình22. Apoptosis, chủ yếu được gây ra bởi sự hình thành MOMP, sự co lại của ty thể và giải phóng cytochrom c, kích hoạt caspase thông qua các con đường bên trong hoặc bên ngoài. Hoại tử gây ra bởi sự hình thành MPTP dẫn đến sưng nề và ly giải ty thể. Như đã nhấn mạnh trong tổng quan này, có thể tìm thấy bằng chứng về các con đường chết tế bào chính này ở thận của bệnh nhân tiểu đường.

Hình 2: Hậu quả chết người của ROS/NSss
Sự hiện diện của các gốc tự do ROS/NS ở mức cao có thể dẫn đến việc kích hoạt xuôi dòng các con đường chết tế bào. Loại tế bào chết xảy ra phụ thuộc vào các bộ phận của tế bào bị hư hại. Ví dụ, tổn thương protein bị oxy hóa có thể gây ra stress ER và làm trung gian cho sự chết tế bào độc lập với ty thể. Tuy nhiên, nhiễu xuyên tâm với ty thể có thể gây ra quá trình chết theo chương trình thông qua việc giải phóng cytochrom c nếu có các kích thích phù hợp. Tổn thương DNA bởi các gốc tự do ROS/NS có thể tạo ra một loạt các con đường truyền tín hiệu, bao gồm cả việc điều chỉnh lại biểu hiện gen của các dấu hiệu bề mặt tế bào FAS-L và TRAIL. Những dấu hiệu này khuyến khích các tế bào miễn dịch gây độc tế bào liên kết và kích hoạt con đường tự hủy bên ngoài. Hơn nữa, giao tiếp với ty thể có thể dẫn đến chết theo chương trình hoặc hoại tử tế bào nếu ATP bị cạn kiệt. Kích hoạt Bax và Bak có thể gây ra sự hình thành và mở lỗ chân lông của ty thể, dẫn đến sưng nề và hoại tử ty thể hoặc chết theo chương trình thông qua giải phóng cytochrom c. Quá trình này có thể bị chặn bởi protein chống apoptotic BCl-2. Sự tồn tại của các gốc tự do ROS/NS trong bệnh tiểu đường có thể dẫn đến mất khối lượng tế bào và sau đó làm giảm chức năng thận.

Chữ viết tắt:
8-OHdG–8-hydroxy-2′-deoxyguanosine; 8-oxodG–8-oxo-7,8-dihydro-2′-deoxyguanosine; ADP – adenosine diphosphate; TUỔI – sản phẩm cuối glycation nâng cao; AIF – yếu tố gây chết rụng tế bào; aPC – protein C hoạt hóa; ATM – mất điều hòa giãn mạch đột biến; ATP – adenosine triphosphate; ATR – giãn mạch thất điều và liên quan đến Rad3; BER – sửa chữa cắt bỏ cơ sở; BMF – Bcl-2 yếu tố sửa đổi; CKD – bệnh thận mãn tính; CVD – bệnh tim mạch; DIABLO – protein liên kết IAP trực tiếp với pI thấp; EMT – quá trình chuyển đổi nội mô-trung mô; EndoG – endonuclease G; ER – mạng lưới nội chất; ERK – kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào; ESRD – bệnh thận giai đoạn cuối; ETC – chuỗi vận chuyển điện tử; FADD – protein liên quan đến FAS với vùng chết; GPx1 – glutathione peroxidase 1; H2O2 – hydro peroxide; ICR – Viện Nghiên cứu Ung thư; IDH2 – isocitrate dehydrogenase 2; IMS – không gian liên màng; MAPK – protein kinase được kích hoạt bằng mitogen; MCP-1 – protein hóa hướng động đơn nhân 1; MIF – yếu tố ức chế di chuyển đại thực bào; MIOX – myo-inositol oxyase; MOMP – tính thấm của màng ngoài ty thể; mPTP – lỗ chân lông chuyển tiếp tính thấm của ty thể; mtDNA – DNA ty thể; MTH1 – đột biến T tương đồng 1; MUTYH – tương đồng đột biến Y; NADPH – nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydro; NF-κB – yếu tố hạt nhân kappa-chất tăng cường chuỗi ánh sáng của các tế bào B được kích hoạt; •NO2- – nitơ dioxit; NOX–NADPH-oxidaza; NRK – thận chuột bình thường; O2•- – superoxit; OGG1 – oxoguanine glycosylase; OH•–gốc hydroxyl; ONOO-–peroxynitrit; OPG – chất tạo xương; OXPHOS – phosphoryl hóa oxy hóa; PARP – polyme (ADP-ribose) polymerase; PKC – protein kinase C; RAGE – thụ thể cho AGEs; RAS – hệ thống renin-angiotensin; ROS/NS – các loại oxy và nitơ phản ứng; Smac – chất kích hoạt có nguồn gốc từ ty thể thứ hai của caspase; Smad2 – những bà mẹ chống lại chứng tương đồng decapentaplegic 2; SOD2 – superoxide dismutase 2; STZ – streptozotocin; TCA – axit tricacboxylic; TGF – yếu tố tăng trưởng biến đổi; TRAIL – phối tử gây chết tế bào chết liên quan đến yếu tố hoại tử khối u; VCAM-1 – phân tử kết dính tế bào mạch máu 1; ZDF – Zucker béo đái tháo đường