Ty thể bệnh thận tiểu đường (Phần 7)

Ty thể mục tiêu và sinh bệnh học dựa trên các loại oxy phản ứng (các gốc tự do) trong bệnh thận do tiểu đường (Phần 7)

7. Nhắm mục tiêu ROS ty thể trong bệnh thận đái tháo đường
Mặc dù ngày càng có nhiều bằng chứng ủng hộ vai trò của stress oxy hóa ty thể trong bệnh thận do tiểu đường thực nghiệm, nhưng bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng sử dụng chất chống oxy hóa đã không xác nhận tác dụng có lợi. Ví dụ, trong thử nghiệm Đánh giá Dự phòng Kết quả Tim mạch (HOPE), điều trị bằng vitamin E trong 4,5 năm không mang lại lợi ích về kết quả tim mạch hoặc bệnh thận [13]. Thiếu tính đặc hiệu và không nhắm mục tiêu chính xác các vị trí sản xuất ROS là hai lý do thường được đề cập đến về khả năng thất bại của vitamin E trong phòng khám. Do đó, ý tưởng nhắm mục tiêu cụ thể vào gốc tự do ROS trong các bào quan sản xuất ROS như ty thể đã được nghiên cứu. Chiến lược này nhằm mục đích tăng tính đặc hiệu và tránh nhắm mục tiêu ROS sinh lý quan trọng bên ngoài ty thể vì ROS như vậy có thể cần thiết cho tín hiệu tế bào. Do đó, các chất chống oxy hóa nhắm mục tiêu vào ty thể đã được đề xuất như một chiến lược điều trị tiềm năng [210] để ngăn ngừa bệnh thận do cisplatin gây ra [211], tổn thương thận cấp tính [212], thận mạn tính CKD và bệnh thận do tiểu đường. Chiến lược này cũng có thể hứa hẹn điều trị các bệnh tim mạch [213].
Các chất chống oxy hóa hiệu quả nhất sẽ là những chất có thể xuyên qua màng bên ngoài và bên trong ty thể. Do đó, chất chống oxy hóa được kết hợp với cation triphenylphosphonium tích điện dương (TPP+) để tạo ra các hợp chất như chất tương tự quinone, mitoquinone (Mito Q), SkQ1 và SkQR1, cũng như mitovitamin E, mitophenyltertbutyline và Mito-CP bắt chước SOD [212] . Các chất chống oxy hóa này tích lũy trong ma trận ty thể ở nồng độ cao hơn nhiều lần so với trong khoang tế bào do tiềm năng màng âm tính cao của IMM. Một nghiên cứu của Chacko et al. ở chuột Ins2-Akita mắc bệnh tiểu đường loại 1 cho thấy rằng uống MitoQ trong 12 tuần đã ngăn ngừa tổn thương thận do tiểu đường [214]. Xơ kẽ và tổn thương cầu thận giảm đáng kể ở động vật được điều trị. MitoQ cũng làm giảm biểu hiện của các yếu tố phiên mã pro-fibrotic phospho-Smad2 và 3, đồng thời ngăn chặn sự tích lũy hạt nhân của-catenin, một thành viên của con đường Wnt có liên quan đến các quá trình bệnh lý như xơ hóa. Tương tự như vậy, Mito-CP, chất mô phỏng SOD bao gồm một nitroxide cation ưa mỡ kết hợp với TPP+, ngăn ngừa tổn thương thận do cisplatin gây ra bằng cách hạn chế hiệu quả các gốc tự do stress oxy hóa và nitro hóa, ngăn ngừa tổn thương cấu trúc ty thể và tổn thương ống thận, giảm viêm thận, ngăn ngừa rối loạn chức năng thận, và giảm sự chết tế bào thận ở chuột đực C57Bl/6J 6-8 tuần tuổi [211].
Các chiến lược khác để tăng khả năng chống oxy hóa trong ty thể bao gồm biểu hiện quá mức hemeoxygenase-1 (HO-1), một loại enzyme chống oxy hóa thường không có trong ty thể [215]. Để đạt được điều này, một plasmid chứa trình tự tính thấm của ty thể đã được hợp nhất với trình tự gen HO-1 và được truyền vào các tế bào biểu mô thận HEK293. Kết quả là, các tế bào biểu hiện Mito-HO-1 được bảo vệ khỏi sự chết của tế bào phụ thuộc vào tình trạng thiếu oxy và mất tiềm năng màng ty thể. Tuy nhiên, việc điều trị bị ảnh hưởng bởi những hạn chế lâu dài do tác động tiêu cực đến các protein ty thể chứa heme.
Ebselen là một chất mô phỏng tổng hợp có chứa selenocyteine của enzyme tế bào và ty thể glutathione peroxidase-1 (GPx1) [216], Trong mô hình chuột loại bỏ ApoE mắc bệnh tiểu đường loại 1 của chúng tôi, ebselen có tác dụng bảo vệ thận, giảm viêm thận và xơ hóa [21, 217]. Ebselen đã được chứng minh là có thể đi vào ma trận ty thể mà không cần trình tự dẫn đầu. Nó được kích hoạt bởi hệ thống glutathione và thioredoxin nội sụn, làm cho nó trở thành một liệu pháp cực kỳ hấp dẫn đối với bệnh thận do tiểu đường [218]. Tóm lại, những kết quả này ủng hộ giả thuyết rằng các liệu pháp nhắm mục tiêu vào ty thể có thể có lợi trong điều trị bệnh thận do tiểu đường.
Một cách tiếp cận khác là phát triển các tetrapeptide Szeto-Schiller (SS) nhắm mục tiêu ty thể liên kết với cardiolipin trên IMM. Phức hợp SS tetrapeptide/cardiolipin bảo vệ cardiolipin khỏi tác hại của quá trình peroxy hóa bởi cytochrom c, do đó bảo vệ lớp sừng của ty thể và duy trì cấu trúc cũng như chức năng của ty thể. Việc sử dụng peptit SS-31, được biết là loại bỏ ROS và ức chế mở mPTP, bảo vệ cấu trúc và chức năng của ty thể. Trong một mô hình chuột bị tổn thương thận do thiếu máu cục bộ, nó đã tăng tốc độ phục hồi ATP, giảm quá trình chết theo chương trình và hoại tử của các tế bào ống thận, và loại bỏ rối loạn chức năng ống thận [219]. Hơn nữa, peptide SS-31 làm giảm stress oxy hóa qua trung gian thiếu máu cục bộ/tái tưới máu và phản ứng viêm trong các tế bào hình ống. Peptide SS được gọi là Bendavia (Stealth Peptide, Trung tâm Newton, Massachusetts) đã được đưa vào phòng khám như một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát giai đoạn 2a (EMBRACE STEMI) để đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp và hiệu quả của nó đối với tổn thương do tái tưới máu ở bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim [220 ]. Một thử nghiệm lâm sàng thứ hai sẽ đánh giá hiệu quả của Bendavia đối với các thông số về thận (tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR), thể tích và tưới máu thận, tình trạng viêm và độ thẩm thấu nước tiểu). Đây là một chiến lược đầy hứa hẹn để phục hồi tổn thương ty thể, nhưng trước tiên cần được thử nghiệm tiền lâm sàng trên các mô hình bệnh thận do tiểu đường.
Chiến lược nhắm mục tiêu cụ thể vào mPTP đã chứng kiến sự phát triển của các chất ức chế mở mPTP như cyclosporin A (CsA) hoặc sanglifehrin A [221]. CsA là chất ức chế miễn dịch và ức chế mPT nổi tiếng; nó hoạt động thông qua ức chế hoạt động peptidyl-prolyl cis-trans isomerase (PPIase) của cyclophilin D [222, 223]. Trên lâm sàng, CsA đã cho thấy lợi ích trong việc giảm tổn thương do thiếu máu cục bộ/tái tưới máu cơ tim ở người [224]. Tuy nhiên, CsA gây độc cho thận [225] và tương tác với con đường calcineurin, được kích hoạt trong bệnh thận do tiểu đường [208]. Những đặc tính bất lợi này hạn chế ứng dụng của nó trong điều trị bệnh thận do tiểu đường. Các chất tương tự của CsA đã được tạo ra, bao gồm Debio-025 (Alisporivir). Debio-025 không ức chế miễn dịch [226] và không giống như CsA, nó không thể hiện ái lực với calcineurin [227], nhưng nó ức chế chọn lọc cyclophilin D, ngăn chặn sự chết của tế bào [228, 229] và phục hồi chức năng ty thể [230]. Cho đến nay, Debio-025 chưa được thử nghiệm trong các mô hình thử nghiệm bệnh tiểu đường.
MitoTempo là một SOD1 được nhắm mục tiêu theo ty thể. Để đối phó với việc sản xuất ROS quá mức và quá tải canxi, nó ngăn chặn việc mở mPTP trong các tế bào biểu mô ống lượn gần được nuôi cấy [231]. Ngoài ra, một nghiên cứu gần đây nhắm mục tiêu glycogen synthase kinase (GSK) 3β thông qua việc sử dụng 4-benzyl-2-methyl-1,2,4-thiadiazolidine-3,5-dione (TDZD-8), một phân tử nhỏ có tính chọn lọc cao. chất ức chế GSK3β, đã cho thấy nhiều hứa hẹn trong việc bảo vệ các tế bào podocytes chống lại sự mở mPTP, sản xuất ROS và quá trình chết theo chương trình do adriamycin gây ra [232].
Các phương pháp điều trị khác đã cải thiện điểm cuối của bệnh thận do đường bằng cách tăng khả năng chống oxy hóa thông qua việc điều chỉnh lại các gen phản ứng chống oxy hóa bằng cách sử dụng các chất kích hoạt Nrf2 như bardoxolone methyl [233, 234], curcumin [235], sulforaphane [236], cinnamic aldehyde [236], resveratrol [ 237], và ebselen [21]. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng metformin, một loại thuốc uống hạ đường huyết, có đặc tính chống oxy hóa và có hiệu quả trong việc hạ thấp các tiêu chí cuối cùng của bệnh thận đái tháo đường trong mô hình chuột [238]. Các nghiên cứu khác đã điều tra việc nhắm mục tiêu của các con đường giảm phân với hy vọng hạn chế sự tích tụ của các ty thể bị phân mảnh trong vỏ thận, một quá trình được chứng minh là có liên quan đến sự phát triển của bệnh thận do tiểu đường [34]. Hơn nữa, một số phương pháp điều trị, không nhất thiết nhắm vào ty thể, đã bao gồm mangiferin, một hợp chất C-glucosyl xanthone và polyhydroxy polyphenol tự nhiên đã cho thấy khả năng bảo vệ chống lại bệnh thận do tiểu đường ở chuột Wistar mắc bệnh tiểu đường do STZ thông qua các cơ chế khác nhau, bao gồm ức chế PKC, MAPKs (p38, JNK và ERK1/2), các lộ trình NF-κB và TGF-β1 [239].
Cuối cùng, việc nhắm mục tiêu cụ thể nguồn enzym chính của các gốc tự do ROS/NS trong thận, NOX4, với các chất ức chế NOX1/NOX4 cụ thể đã cho thấy tiềm năng to lớn trong điều trị bệnh thận do tiểu đường [240], như đã thảo luận trước đó trong phần 3. Chưa rõ liệu những chất ức chế này có xâm nhập vào ty thể hay không, nhưng bằng chứng gần đây cho thấy rằng chúng làm trung gian cho tác dụng ức chế của chúng đối với NOX4, và do đó chúng tác động đến bệnh thận do tiểu đường thông qua các con đường bao gồm các enzyme nằm trong ty thể [56]. Sự tồn tại của các chất ức chế NOX khác nhau như chất ức chế pan-NOX, VAS2870 và VAS3947 [241], đang chờ phân tích tiền lâm sàng sâu hơn về hiệu quả của chúng trong việc ngăn ngừa hoặc đảo ngược bệnh thận do tiểu đường. Chất ức chế NOX1/NOX4 cụ thể hơn, GKT137831, được phát triển bởi Genkyotex, đã hoàn thành các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 với kết quả đáng khích lệ về tính an toàn và khả năng dung nạp. Một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 2 hiện đã được lên kế hoạch ở những bệnh nhân mắc bệnh thận do tiểu đường [242]. 

Chữ viết tắt:
8-OHdG–8-hydroxy-2′-deoxyguanosine; 8-oxodG–8-oxo-7,8-dihydro-2′-deoxyguanosine; ADP – adenosine diphosphate; TUỔI – sản phẩm cuối glycation nâng cao; AIF – yếu tố gây chết rụng tế bào; aPC – protein C hoạt hóa; ATM – mất điều hòa giãn mạch đột biến; ATP – adenosine triphosphate; ATR – giãn mạch thất điều và liên quan đến Rad3; BER – sửa chữa cắt bỏ cơ sở; BMF – Bcl-2 yếu tố sửa đổi; CKD – bệnh thận mãn tính; CVD – bệnh tim mạch; DIABLO – protein liên kết IAP trực tiếp với pI thấp; EMT – quá trình chuyển đổi nội mô-trung mô; EndoG – endonuclease G; ER – mạng lưới nội chất; ERK – kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào; ESRD – bệnh thận giai đoạn cuối; ETC – chuỗi vận chuyển điện tử; FADD – protein liên quan đến FAS với vùng chết; GPx1 – glutathione peroxidase 1; H2O2 – hydro peroxide; ICR – Viện Nghiên cứu Ung thư; IDH2 – isocitrate dehydrogenase 2; IMS – không gian liên màng; MAPK – protein kinase được kích hoạt bằng mitogen; MCP-1 – protein hóa hướng động đơn nhân 1; MIF – yếu tố ức chế di chuyển đại thực bào; MIOX – myo-inositol oxyase; MOMP – tính thấm của màng ngoài ty thể; mPTP – lỗ chân lông chuyển tiếp tính thấm của ty thể; mtDNA – DNA ty thể; MTH1 – đột biến T tương đồng 1; MUTYH – tương đồng đột biến Y; NADPH – nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydro; NF-κB – yếu tố hạt nhân kappa-chất tăng cường chuỗi ánh sáng của các tế bào B được kích hoạt; •NO2- – nitơ dioxit; NOX–NADPH-oxidaza; NRK – thận chuột bình thường; O2•- – superoxit; OGG1 – oxoguanine glycosylase; OH•–gốc hydroxyl; ONOO-–peroxynitrit; OPG – chất tạo xương; OXPHOS – phosphoryl hóa oxy hóa; PARP – polyme (ADP-ribose) polymerase; PKC – protein kinase C; RAGE – thụ thể cho AGEs; RAS – hệ thống renin-angiotensin; ROS/NS – các loại oxy và nitơ phản ứng; Smac – chất kích hoạt có nguồn gốc từ ty thể thứ hai của caspase; Smad2 – những bà mẹ chống lại chứng tương đồng decapentaplegic 2; SOD2 – superoxide dismutase 2; STZ – streptozotocin; TCA – axit tricacboxylic; TGF – yếu tố tăng trưởng biến đổi; TRAIL – phối tử gây chết tế bào chết liên quan đến yếu tố hoại tử khối u; VCAM-1 – phân tử kết dính tế bào mạch máu 1; ZDF – Zucker béo đái tháo đường